Pioglitazone kho mob ntshav qab zib hom 2

• QHOV TSEEM CEEB: ntshav qab zib, hyperglycemia, islets ntawm Langerhans, hepatotoxicity, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, Baeta

Lub tswv yim tseem ceeb ntawm cov pathogenesis ntawm hom 2 mob ntshav qab zib yog insulin tsis kam (IR), uas ua rau tsis tsuas yog hyperglycemia, tab sis kuj provokes xws li kev pheej hmoo rau kev loj hlob ntawm cov hlab plawv raws li kev mob ntshav siab thiab dyslipidemia. Hauv qhov no, kev tsim thiab siv nyob rau hauv kev kho mob ntawm cov neeg mob nrog cov tshuaj ncaj qha cuam tshuam rau IR yog kev qhia tseem ceeb hauv kev kho mob ntawm tus mob hnyav no.

Txij li thaum xyoo 1996, hauv kev kho mob rau cov neeg mob ntshav qab zib hom 2, cov chav kawm tshiab ntawm cov tshuaj tau siv, ua ke los ntawm cov txheej txheem ntawm lawv cov kev txiav txim siab mus rau hauv ib pawg thiazolidinediones (TZD) lossis insulin sensitisers (ciglitazone, rosiglitazone, darglitazone, troglitazone, pioglitazone, cov ntsiab lus tseem ceeb ntawm cov kev xav tau). cov ntaub so ntswg rau insulin. Txawm hais tias muaj ntau cov ntawv tshaj tawm ntawm 80-90s ntawm lub xyoo pua xeem mob siab rau kev kawm preclinical ntawm kev nyab xeeb thiab kev ua tau zoo ntawm cov tebchaw no, tsuas yog peb cov tshuaj los ntawm pab pawg no tau tawm mus rau kev coj ua tom qab - troglitazone, rosiglitazone thiab pioglitazone. Hmoov tsis zoo, tom qab ntawd troglitazone raug txwv rau kev siv vim tias hepatotoxicity manifested thaum siv ntev.

Tam sim no, ob qho tshuaj siv los ntawm TZD pawg: pioglitazone thiab rosiglitazone.

Tus txheej txheem ntawm kev ua ntawm thiazolidinediones

Cov nyhuv kho mob tseem ceeb ntawm TZD hauv ntshav qab zib hom 2 yog txo qis hauv insulin los ntawm kev nce siab ntawm cov ntaub so ntswg mus rau insulin.

Insulin tsis kam (IR) tshwm sim ntev ua ntej kev soj ntsuam mob ntshav qab zib hom 2. Qhov ua kom qis qis ntawm cov roj ntsha ua rau cov nyhuv antilipolytic ntawm cov tshuaj insulin ua rau muaj kev nce ntxiv hauv cov ntsiab lus ntawm cov rog dawb (FFA) hauv cov ntshav ntshav. FFAs, nyeg, nce insulin tsis kam nyob rau theem ntawm daim siab thiab cov leeg nqaij, uas ua rau nce gluconeogenesis thiab txo cov piam thaj kev txeem los ntawm cov ntaub so ntswg no. Nyob rau hauv cov xwm txheej zoo li no, cov roj ntsha roj ntsha tsim cov cytokines ntau dua (cov qog necrosis factor a - TNF-a), interleukin (IL-6 thiab resistin), uas ua rau cov kab mob insulin muaj zog ntau dua qub thiab ua rau lub zog loj tuaj. Kev tsim los ntawm cov roj ntsha ntawm lwm cytokine - adiponectin, uas ua rau cov neeg mob ntawm cov nqaij mos ua rau cov kua dej insulin, txo qis.

Thiazolidinediones muaj qhov zoo sib xws ntawm agonists ntawm nuclear receptors ua haujlwm los ntawm peroxisome proliferator - PPARg (peroxisome proliferators-activated receptor), uas zwm rau tsev neeg ntawm qhov hloov pauv uas tswj cov kev qhia ntawm cov noob uas tswj cov khoom noj carbohydrate thiab lipid metabolism hauv adipose thiab cov leeg nqaij. Ob peb PPAR isoforms paub: PPARa, PPARg (subtypes 1, 2) thiab PPARb / PPARd. PPARa, PPARg thiab PPARd, uas yog lub luag haujlwm tseem ceeb hauv txoj cai kev tswj hwm adipogenesis thiab IR. Lub PPARγ lub noob nyob rau hauv tus naj npawb ntawm cov tsiaj, suav nrog tib neeg, yog nyob ntawm 3rd chromosome (thaj chaw 3p25). PPARg receptor feem ntau yog qhia nyob hauv cov roj ntsha thiab monocytes, tsawg dua hauv cov leeg pob txha, mob siab thiab ob lub raum. Lub luag haujlwm tseem ceeb tshaj plaws ntawm PPARg yog qhov sib txawv ntawm adipose cov nqaij mos. PPARg agonists (TZD) muab kev tsim cov adipocytes me me uas muaj qhov tsis txaus siab rau cov insulin, uas nquag nqus FFA thiab tswj kev ua kom muaj roj ntau ntau hauv subcutaneous thiab tsis pom visceral rog nqaij (3). Tsis tas li ntawd, kev ua haujlwm ntawm PPARg ua rau muaj kev hais tawm ntau dua thiab txav chaw nyob ntawm cov thauj cov kua nplaum (GLUT-1 thiab GLUT-4) mus rau lub cell cell, uas tso cai rau cov piam thaj thauj mus rau lub siab thiab cov leeg nqaij thiab yog li txo cov glycemia. Nyob hauv kev cuam tshuam ntawm PPARg agonists, kev tsim tawm ntawm TNF-a txo qis thiab kev hais tawm ntawm adiponectin nce ntxiv, uas tseem yuav ua rau muaj qhov rhiab siab ntawm peripheral cov ntaub so ntswg rau insulin (4).

Yog li, thiazolidinediones feem ntau txhim kho cov ntaub so ntswg rhiab heev rau insulin, uas tau tshwm sim los ntawm kev txo qis hauv daim siab gluconeogenesis, kev txwv tsis pub lipolysis hauv adipose nqaij, txo qis ntawm cov tshuaj FFA hauv cov ntshav, thiab kev txhim kho kev siv ntawm cov piam thaj hauv cov leeg (daim duab 1).

Thiazoldinediones tsis cuam tshuam cov tshuaj insulin zais cia. Txawm li cas los xij, ib qho kev txo qis hauv cov ntshav glycemia thiab FFA hauv cov neeg mob uas tau txais TZD txo cov piam thaj thiab lipotoxic cov teebmeem ntawm b-hlwb thiab peripheral cov ntaub so ntswg thiab, dhau sijhawm, ua rau muaj kev txhim kho hauv insulin secretion los ntawm b-cell (5). Kev tshawb fawb los ntawm Miyazaki Y. (2002) thiab Wallace T.M. (2004), txoj kev cuam tshuam ncaj qha ntawm TZD rau kev ua haujlwm ntawm lub hlwb b hauv daim ntawv ntawm kev txo qis hauv apoptosis thiab kev nce ntxiv hauv lawv txoj kev loj hlob tau ua pov thawj (6, 7). Hauv kev tshawb fawb los ntawm Diani A.R. (2004) nws tau pom tias kev tswj hwm ntawm pioglitazone rau kuaj tsiaj txhu nrog hom ntshav qab zib hom 2 ua rau muaj kev tiv thaiv ntawm cov qauv ntawm cov islets ntawm Langerhans (8).

Kev poob qis hauv kev tawm tsam insulin nyob rau hauv lub zog ntawm pioglitazone tau lees paub tseeb hauv kev tshawb fawb los ntawm kev soj ntsuam NOMA homeostasis qauv (9). Kawamori R. (1998) tau pom tias muaj kev txhim kho hauv cov nqaij txha nqaj qaum nrog cov tshuaj pioglitazone ntawm kaum ob lub lis piam ib zaug ntawm 30 mg / hnub. piv nrog cov placebo (1.0 mg / kg × min. piv nrog 0.4 mg / kg × min, p = 0.003) (10). Kev kawm los ntawm Benett S.M. li al. (2004) tau qhia tias thaum TZD (rosiglitazone) tau siv rau 12 lub lis piam rau cov neeg uas muaj kev tiv thaiv tsis zoo qabzib, insulin rhiab heev dhau los ntawm 24.3%, thaum mus cuag, nrog cov placebo, nws txo 18, 3% (11). Hauv qhov kev tshawb nrhiav tshuaj placebo ntawm TRIPOD, cov txiaj ntsig ntawm troglitazone ntawm kev pheej hmoo ntawm tus mob ntshav qab zib hom 2 hauv Latin American cov poj niam uas muaj keeb kwm mob ntshav qab zib hauv lub ntsej muag tau kawm (12). Cov txiaj ntsig ntawm kev ua haujlwm tau lees paub qhov tseeb tias yav tom ntej kev txheeb ze ntawm kev muaj mob ntshav qab zib hom 2 ntawm cov neeg mob no tau raug txo los ntawm 55%. Nws yuav tsum raug sau tseg tias qhov tshwm sim ntawm tus mob ntshav qab zib hom 2 tauj ib xyoos tiv thaiv troglitazone yog 5.4% piv nrog 12.1% tiv thaiv cov placebo. Hauv kev qhib PIPOD txoj kev tshawb nrhiav, uas yog txuas ntxiv ntawm TRIPOD txoj kev tshawb nrhiav, pioglitazone kuj tseem cuam tshuam nrog kev txo qis kev pheej hmoo ntawm kev tsim muaj tus mob ntshav qab zib hom 2 (qhov nquag ntawm cov neeg mob ntshav qab zib hom 2 yog 4,6% toj xyoo) (13).

Qab zib-txo cov nyhuv ntawm pioglitazone

Ntau cov kev tshawb fawb txog kev siv tshuaj rau pioglitazone tau ua pov thawj nws txoj hauv kev kho mob rau cov neeg mob ntshav qab zib hom 2.

Cov txiaj ntsig ntawm kev soj ntsuam cov chaw ntau ntau tau qhia tias pioglitazone zoo txo ​​cov glycemia ob leeg hauv kev kho tshuaj thiab ua ke nrog lwm cov tshuaj tiv thaiv kab mob hauv lub qhov ncauj, tshwj xeeb nrog metformin thiab sulfonylurea derivatives dav siv hauv kev kho mob ntawm cov neeg mob ntshav qab zib hom 2 (14, 15, 16, 17).

Txij li thaum Lub Ob Hlis 2008, lwm tus TZD, rosiglitazone, tsis tau pom zoo siv rau hauv kev sib xyaw nrog insulin vim qhov muaj feem yuav ua rau muaj kev phom sij tsis zoo. Hauv qhov no, txoj haujlwm tam sim no ntawm cov thawj coj ntawm cov neeg mob ntshav qab zib hauv Tebchaws Asmeskas thiab Tebchaws Europe, tau hais txog hauv "Cov lus pom zoo ntawm Asmeskas Kev Ntshav Qab Zib Asmeskas thiab European Association rau Kev Ntshav Qab Zib" rau lub xyoo tam sim no, yog qhov kev npaj txhij txog, tso cai rau siv ua ke ntawm cov tshuaj insulin thiab pioglitazone. Pom tseeb, cov lus tshaj tawm no yog ua raws cov ntaub ntawv los ntawm kev tshawb fawb soj ntsuam hnyav. Yog li, ob lub qhov muag dig muag, xaiv, kev tshawb nrhiav cov tshuaj placebo ua los ntawm Matoo V. nyob rau xyoo 2005 nrog 289 cov neeg mob ntshav qab zib hom 2 qhia tau hais tias qhov txuas ntxiv ntawm pioglitazone rau kev kho mob insulin ua rau txo qis glycated hemoglobin (HbA1c) thiab yoo mov glycemia (18) Cov. Txawm li cas los xij, nws tseem ceeb tias, tawm tsam keeb kwm ntawm kev sib txuas ua ke hauv cov neeg mob, kev mob tshwm sim ntawm kev mob ntshav qab zib tau pom ntau dua li qhov pom. Tsis tas li ntawd, qhov nce ntawm lub cev qhov hnyav ntawm cov keeb kwm ntawm insulin monotherapy yog qis dua thaum sib xyaw nrog pioglitazone (0.2 kg vs. 4.05 kg). Nyob rau tib lub sijhawm, kev sib xyaw ntawm pioglitazone nrog insulin tau nrog cov lus zoo hauv cov ntshav lipid spectrum thiab theem ntawm cov cim ntawm cov kev pheej hmoo mob plawv (PAI-1, CRP). Lub sijhawm luv ntawm txoj kev tshawb no (6 lub hlis) tsis tso cai rau kev soj ntsuam cov txiaj ntsig ntawm lub plawv. Muab qee qhov kev pheej hmoo ntawm kev tsim lub plawv tsis ua hauj lwm nrog kev sib xyaw nrog rosiglitazone nrog insulin, hauv peb kev xyaum peb tsis muaj kev pheej hmoo ua ke nrog tom kawg nrog pioglitazone kom txog thaum ntseeg tau cov ntaub ntawv hais txog kev nyab xeeb ntawm kev kho mob tau txais.

Cov txiaj ntsig ntawm pioglitazone ntawm cov kev pheej hmoo rau cov kab mob plawv

Ntxiv nrog rau qhov kev tiv thaiv hypoglycemic, TZD kuj tseem tuaj yeem muaj cov txiaj ntsig zoo rau ntau yam kev pheej hmoo rau kev txhim kho cov kab mob plawv. Ntawm qhov tshwj xeeb tseem ceeb yog cov nyhuv ntawm cov tshuaj ntawm lipid spectrum ntawm cov ntshav. Hauv ntau cov kev tshawb fawb tau ua nyob rau hauv xyoo tas los, pioglitazone tau pom tias muaj cov txiaj ntsig zoo ntawm qib lipid. Yog li, kev tshawb nrhiav los ntawm Goldberg R.B. (2005) thiab Dogrell S.A. (2008) pom tias pioglitazone qis qis triglycerides (19, 20). Ntxiv rau, pioglitazone tsub kom txog qib kev tiv thaiv atherogenic feem ntawm cov roj lipoprotein ntau (high-density lipoprotein) (HDL). Cov ntaub ntawv no tau zoo ib yam nrog cov txiaj ntsig ntawm Kev Kawm Tshaj Tawm (PROspective pioglitAzone Clinical Trial Hauv macroVascular Cov Txheej Txheem), uas 5238 cov neeg mob uas muaj ntshav qab zib hom 2 thiab keeb kwm mob macrovascular koom nrog 3 xyoo. Kev sib xyaw ntawm pioglitazone nrog kev noj zaub mov noj thiab lub qhov ncauj hypoglycemic nyob rau 3 xyoo ntawm kev soj ntsuam tau ua kom nce 9% hauv qib HDL thiab 13% txo qis hauv triglycerides piv rau thawj zaug. Tag nrho cov neeg tuag, qhov kev pheej hmoo ntawm kev tsim mob tsis txaus ntshai myocardial infarction thiab mob tsis txaus ntshai cerebrovascular nrog kev siv pioglitazone txo qis. Qhov dav dav xws li ntawm cov xwm txheej no hauv cov tib neeg uas tau txais pioglitazone tsawg dua 16%.

Cov txiaj ntsig ntawm CHICAGO txoj kev tshawb fawb (2006) thiab kev ua haujlwm nqa los ntawm Langenfeld M.R. li al. (2005) (21), pom tias nrog kev tswj hwm ntawm pioglitazone, lub thickness ntawm vascular phab ntsa tsawg zuj zus thiab, yog li, txoj kev loj hlob ntawm atherosclerosis qeeb qeeb. Ib qho kev tshawb nrhiav los ntawm Nesto R. (2004) qhia txog kev txhim kho hauv cov txheej txheem ntawm kev kho kom zoo ntawm sab laug ventricle thiab rov qab los tom qab ischemia thiab rov ua tiav nrog kev siv TZD (22). Hmoov tsis zoo, muaj txiaj ntsig ntawm cov kev hloov pauv morphological zoo ntawm cov txiaj ntsig kev mob plawv ntev ntev tsis tau kawm, uas tsis tshua xav txog lawv cov kev muaj mob tseem ceeb.

Muaj feem tshwm sim los ntawm pioglitazone

Hauv txhua qhov kev tshawb fawb hauv tsev kho mob, pioglitazone, nrog rau lwm tus TZD, tau nrog los ntawm kev hnyav lub cev nce mus txog 0.5-3.7 kg, tshwj xeeb tshaj yog nyob rau thawj 6 lub hlis ntawm kev kho mob. Tom qab, qhov hnyav ntawm cov neeg mob nyob ruaj khov.

Yog lawm, qhov kev hnyav nce ntxiv yog qhov kev xav tsis haum ntawm ib qho yeeb tshuaj hauv kev kho mob ntawm cov neeg mob ntshav qab zib hom 2, vim tias feem coob ntawm cov neeg mob yog rog dhau los yog rog. Txawm li cas los xij, nws yog qhov tseem ceeb uas yuav tsum tau qhia txog tias kev noj cov tshuaj pioglitazone tau nrog, feem ntau, los ntawm qhov ntim ntawm subcutaneous rog, thaum cov roj visceral rog hauv cov neeg mob tau txais TZD txo. Hauv lwm lo lus, txawm tias qhov hnyav nce thaum noj cov tshuaj pioglitazone, qhov kev pheej hmoo ntawm kev tsim thiab / lossis kev nce qib ntawm cov kab mob plawv tsis nce (23). Nws yog ib qho tseem ceeb kom nco ntsoov tias qib siab ntawm kev nce ntawm lub cev qhov hnyav ncaj qha cuam tshuam nrog concomitant qab zib-txo kev kho, i.e. qhov hnyav nce siab dua hauv cov neeg mob tau txais kev sib xyaw ntawm TZD nrog cov tshuaj insulin lossis sulfonylureas, thiab qis dua nrog metformin.

Tawm tsam keeb kwm ntawm kev kho mob nrog pioglitazone, 3-15% ntawm cov neeg mob ua rau muaj kev tuav lub cev, qhov ua rau tsis nkag siab zoo. Yog li, muaj qhov pom hais tias yog ib qho txiaj ntsig ntawm qhov txo qis ntawm sodium excretion thiab nce ntxiv hauv kev tuav dej, qhov nce ntawm qhov ntim ntawm cov ntshav ncig tau tshwm sim. Ib qho ntxiv, TZD tuaj yeem pab txhawb rau txoj hlab ntshav vasodilation nrog kev nce ntxiv hauv cov kua dej ua ke (22). Nws yog nrog cov kev mob tshwm sim no ntawm TZD uas muaj kev cuam tshuam rau lub plawv dhia ceev. Yog li, nyob rau hauv qhov kev kawm PROactive loj, qhov ntau zaus ntawm cov mob tshiab uas tau ua kom muaj lub siab tsis ua hauj lwm nrog kev kho mob pioglitazone tau zoo dua nrog cov tshuaj placebo (11% vs 8%, p 7% peb lub hlis tom qab pib kho cov ntshav qab zib yog qhov laj thawj rau kev txiav txim siab yam tsawg kawg ntawm kev sib xyaw ntawm cov piam thaj kom tsawg. kev kho.

Cov txiaj ntsig ntawm pioglitazone, nrog rau lwm tus TZD, raug soj ntsuam los ntawm theem ntawm HbA1c. Kev muaj peev xwm ntawm cov koob tshuaj thiab cov txiaj ntsig ntawm lwm cov tshuaj muaj suab thaj uas ua rau tswj kev noj qab haus huv gluconeogenesis los yog txhawb cov kua ntshav los ntawm peb tus kheej b-hlwb tuaj yeem txiav txim siab los ntawm qhov muaj txiaj ntsig zoo los ntawm basal lossis postprandial glycemia. TZD, maj mam txo cov tshuaj insulin, tsis txhob muaj qhov kev cuam tshuam sai sai, uas yog yooj yim los soj ntsuam nrog kev tswj hwm tus kheej hauv tsev. Hauv qhov no, cov neeg mob tau txais pioglitazone tshwj xeeb tshaj yog yuav tsum tau tswj HbA1c tsawg kawg ib zaug txhua peb lub hlis. Thaum tsis ua tiav ntawm lub hom phiaj glycated nuj nqis (HbA1c